دانلود ادبیات نظری تحقیق بیماری صرع، اپیدمیولوژی صرع، بیماران مصروع (docx) 37 صفحه
دسته بندی : تحقیق
نوع فایل : Word (.docx) ( قابل ویرایش و آماده پرینت )
تعداد صفحات: 37 صفحه
قسمتی از متن Word (.docx) :
- مقدمه ای از صرع:
صرع یکی از شایعترین اختلالات عصبی در انسان می باشد . بر اساس آمار مبتلایان به صرع در دنیا ، تقریباً در هر 200 نفر از افراد جامعه یک نفر و در کودکان از هر 200 نفر کودک ، سه کودک به این بیماری دچار می شوند . میزان وقوع حملات صرع در سال های اولیه زندگی بیش از زمان های دیگر است . (1)
امروزه اساس درمان بیماری صرع ، دارو درمانی است و طیف وسیعی از داروها با ساختار شیمیایی مختلف در درمان بیماران مصروع مورد استفاده قرار می گیرد .
علی رغم اینکه در 70 درصد بیماران دارو درمانی منطقی و مناسب قادر به کنترل تشنّجات صرعی است ولی با این وجود عوارض جانبی شدید ناشی از مصرف طولانی مدت این داروها ( که جهت کنترل حملات تشنجی در این بیماران الزامی است .) از یک طرف ، مسمومیت حاد ناشی از مصرف بیش از حد داروهای ضد صرع در بیماران به علل مختلف و مسمومیت مزمن ناشی از مصرف داروها ، بروز مقاومت دارویی در 10 – 30 درصد بیماران مصروع ، گرانی پاره ای از داروهای ضد صرع ، نیاز به آزمایشات مکرر پاراکلینیکی جهت اطمینان از سلامت دستگاه هایی نظیر کلیه ، کبد و مغز استخوان و.... مصرف طولانی مدت داروهای ضد صرع ، ایجاد تغییرات رفتاری و بروز اختلالات یادگیری در افرادی که به صورت طولانی مدت از این داروها مصرف می کنند ، پایین بودن ایندکس درمانی پاره ای از این داروها ، از جمله عوامل مهمی می باشند که نیاز به داروهای ضد صرعی با کارآیی بالاتر و اثرات جانبی کمتر را اجتناب ناپذیر می نماید . نگاهی کوتاه به تحقیقات به عمل آمده در سالیان اخیر در زمینه طراحی ، سنتز و کار آزمایی بالینی مواد شیمایی با اثرات بالقوه ضد تشنجی و یا داروهای ضد صرع جدید همگی موید این نظریه می باشند .
بیماری صرع از جمله چند بیماری معدودی است که بشر در شناخت آن کمتر به بیراهه رفته است . در تمدن قدیم به خصوص در بین النهرین و بابل این بیماری کاملاً شناخته شده بوده است . بقراط حکیم در تعریف صرع چنین نوشته است : « صرع عبارت است از اختلال عمل مغز . » (2)
مفاهیم جدید راجع به صرع در سال 1870 به وسیله آقای Gowers Jackson بیان گردید . همچنین کشف الکتروآنسفالوگرافی در سال 1929 به وسیله آقای Hans Berger باعث پیشرفت های تازه ای در شناخت هر چه بیشتر این بیماری گشت . وی صرع را چنین تعریف کرد :
« صرع عبارت است از تغییر ناگهانی اختلاف پتانسیل بین داخل و خارج غشاء سلول های مغزی »
در سال 1959 ، Strauss اظهار داشت : « صرع حالتی است که در آن عمل مغز مختل گردیده است و به وسیله حملات متناوب که دال بر اختلاف در کار مغز است مشخص می گردد که به همراه این اختلال می توان تغییراتی را در رفتار و روند تفکر ملاحظه کرد . » (1)
صرع یک بیماری است که از زمان‌های باستان شناخته شده است و در مجموع القوانین حمورابی (2080 سال پیش از میلاد مسیح)، اسناد چینی‌های باستان و در کتب مقدس یهودیان به آن اشاره شده است. قرن‌ها پیش از میلاد مسیح یونانی‌ها با آن آشنا بوده و آن را بیماری مقدس می‌نامیدند. مردم روم آن را ناخوشی مجلسی و حملات صرعی را هشداری از طرف خداوند می‌دانستند. انجیل درمان‌های متعددی را برای بیماران صرعی توسط عیسی مسیح ثبت کرده است و در قرون وسطی بیماری افتادن نامیده می‌شد. بسیاری از چهره‌های مشهور تاریخ از بیماری صرع رنج می‌برده‌اند.سقراط،الکساندرماگنوس،ژولیوس سزار ،پولس حواری،لوتر،ناپلئون،دیکنز،داستایوفسکی،وان‌گوگ، پکانینی، فلوبر، نوبل،هندل و بایرون.
اولین داروهائی که در صرع به کار رفتند برومایدها بودند که در سال 1857 توسط چارلز لوکوک معرفی شدند. اما به محض دسترسی به داروهای بهتر و سالم‌تر مصرف آنها ممنوع شد. کشف فعالیت مسکن- خواب‌آوری باربیتورات ها در سال 1903 انگیزه‌ای شد برای ساخت اورئیدهای حلقوی که از نظر ساختمانی به باربیتورات‌ها وابسته بودند. نتیجه این مسأله منجر به معرفی اولین هیدانتوئین یعنی نیروانول (5- اتیل-5- فنیل هیدانتوئین)، که یک آنالوگ فنوباربیتال است، در سال 1941 گردید. نیروانول برای مدتی برای درمان کره (داء الرقص) در کودکان به کار رفت، اما سمیت آن، بثورات جلدی و ناهنجاری‌های خونی، باعث حذف آن از گنجینه مواد داروئی گردید. فنی توئین ، داروی دیگری از همان گروه بوده که اولین بار توسط بیلتز در سال 1908 تهیه شده و در سال 1938 برای مصرف بالینی در نتیجه یک مطالعه طراحی شده بالینی و فارماکولوژیکی که توسط مریت و پوتنام انجام شد، معرفی گردید. سایر داروهای این گروه بعد از این زمان معرفی شدند.
در سال 1912، هاپتمن، با موفقیت فنوباربیتال را که در سال 1911 توسط اورلین ساخته شده بود به کار برد. مفوباربیتال برای اولین بار در 1936 برای صرع به کار رفت و سایر باربیتورات‌ها در ادامه مصرف شدند.
تری متادیون در 1944 توسط اسپیلمن به عنوان یک ضد درد بالقوه ساخته شد، اگرچه فاقد فعالیت ضد دردی بود اما اثر ضد تشنج داشت. به همین دلیل در سال 1945 به مواد درمانی ملحق شد و دریچه‌های تازه‌ای برای تحقیق در مورد داروهای ضدتشنج جدید را گشود.
پیریمیدون در 1949 ساخته شد و برای اولین بار در مصارف بالینی توسط بوگو و کارینگتون به کار رفت. فناسمید توسط اسپیلمن و همکارانش در سال 1948 ساخته شد و در سال 1951 به عنوان یک داروی ضد تشنج معرفی گردید.
ج. چن و همکارانش در نتیجه یک بررسی گسترده برای عوامل ضد تشنج فعالیتی را در سوکسین ایمیدها یافته و در 1953 اولین ترکیب از این دسته یعنی فن سوکسیمید را معرفی کردند. این دارو در سال 1951 توسط میلر و لانگ(کسی که متوسوکسیمید را نیز در سال 1953 سنتز کرد) ساخته شده بود. اتوسوکسیمید در سال 1927 توسط سیرکار ساخته شده و در سال 1960 برای مصارف بالینی معرفی شد.
کاربامازپین در سال 1960 توسط شیندلر ساخته و توسط بلوم در1962 ارزیابی شد. مفید بودن نیترازپام به عنوان یک ضد تشنج در سال 1963 کشف شد. سایر بنزودیازپین‌ها به‌سرعت ارزیابی شدند و برای معاینات بالینی معرفی گردیدند. دیازپام توسط استرنباخ وریدر ساخته شد و توسط راندال و همکارانش در سال 1961 به عنوان یک عامل ضدهیجان و در سال 1965 توسط گاستات و همکارانش به عنوان یک داروی ضد تشنج ارزیابی شد. از سال 1967 در بسیاری از کشورها استفاده از سدیم والپروات آغاز شده است. این داروها برای اولین بار توسط اوبریت در سال 1896 ساخته شد اما تا سال 1978 دایره نظارت بر غذا و دارو اجازه مصرف آن را برای درمان حملات صرعی نداده بود.
این فرضیه که تخلیه الکتریکی خودبخودی مربوط به اختلال عملکرد عصب توسط گاباست محققین را برآن داشت که تعدادی از پیش داروهای گابا (که گابا را از سد خونی مغزی عبور می‌دهند) را به عنوان داروهای ضدصرع ذاتی بسازند.(3-10)
-تعریف صرع :
یک حمله صرعی شامل یک دوره از رفتارهای حرکتی ، حسی یا روانی کنترل نشده و غیر طبیعی است که ناشی از فعالیت الکترو شیمیایی غیر طبیعی تکرار شونده و بسیار همزمان در مغز می باشد . (15)
به عبارتی صرع یک بیماری نیست بلکه علامتی از اختلال مزمن عمل مغز که در اثر تخلیه الکتریکی غیر طبیعی نورون های مغز ایجاد می شود و با علائمی هتروژن ، مختلط ، ناگهانی ، زودگذر و عود کننده همراه است که اکثراً و نه همیشه ، سطح هوشیاری را نیز دچار اختلال می کند . (16 و 17 )
معنای واژه صرع در کاربرد امروزی خود کمی بیشتر از ابتلاء بیمار به حملات صرعی عود کننده می باشد . در صورتیکه فردی در اثر مننژیت دچار سه حمله تشنج گردد و آن حملات بعداً عود نکند ، ما وی را مبتلا به صرع نمی دانیم . از طرفی برای فردی که به فاصله 6 ماه دچار دو حمله صرعی با دلایل نا معلوم گردد ، بیماری صرع تشخیص درستی خواهد بود . (18)
اصطلاح تشنج (Convulsion) به هر نوع حمله صرعی که در آن تظاهرات حرکتی وجود داشته باشد اطلاق می شود . حمله (Seizure) اصطلاح مناسب تری برای تعریف صرع است زیرا بسیاری حملات بطور خالص هستند . بنابراین اصطلاح صرع (Epilepsy) به حملات عود کننده اطلاق می شود . (16)
از دید نورولوژیست ها و متخصصین الکترو انسفالوگرافی صرع یک دیس ریتمی الکتریکی مغز می باشد . (2)
بقراط صرع را به عنوان یک روند ارگانیک مغز تعریف می‌کرد. با این وجود بسیاری از نویسندگان قدیمی تصور می‌کردند که تشنج کار نیروهای ماوراءالطبیعه است. در حقیقت لغت صرع از یک لغت یونای به معنی ((مورد حمله نیروهای بیرونی قرار گرفتن)) گرفته شده است.
این اختلال یکی از شایعترین و ناتوان‌کننده ترین اختلالات در سیستم اعصاب مرکزی(CNS) است و پس از سردرد، دومین بیماری مغزی مزمن به شمار می‌رود و تاکنون بیش از 40 فرم قطعی این بیماری و اشکال مختلف آن شناخته شده است.
متأسفانه علی رغم بررسی‌های گسترده‌ای که بر روی مکانیزم پاتوفیزیولوژی و دارو درمانی بیماری صورت گرفته است، هنوز هم 30 تا 40درصد بیماران به کلیه روشهای درمانی مقاوم بوده و پاسخ نمی‌دهند.
براساس تعاریف، صرع به دسته‌ای از بیماری‌ها اطلاق می‌شود که با حملات ناگهانی و تکرارشونده ناشی از تخلیه الکتریکی در مغز، مشخص می‌گردد. حملات ممکن است با نقصان یا از بین رفتن تکامل هوشیاری، اختلال در اعمال روانی، حسی یا دستگاه عصبی خودکار تظاهر نموده و ممکن است همراه با انقباضات شدید عضلات ارادی بوده (تشنج) یا با آن همراه نباشند.
و یا به عبارت دیگر، صرع رویداد مکرر تشنج‌ها در بیمارانی است که برای چنین تشنج‌هایی تحریک نشده‌اند. تشنج‌ها خودنمایی فیزیکی تخلیه الکتریکی غیر طبیعی نورونهای مغز است (شکل2-1) و بیشتر با نوار مغزی ثابت می‌شوند. تشنج‌های منفرد ممکن است در هر کسی که به هیپوکسی (کاهش اکسیژن) مغزی مبتلا است یا در کودکان تبدار ایجاد شود.
چنین رویدادهایی به احتمال زیاد به حساب 50 تا 70% تمام کسانی می‌آیند که تاکنون یک تشنج داشته‌اند و بقیه 25 تا 50% صرع دارند.(23-16)
(شکل 1 )تخلیه الکتریکی نوروترنسمیترهای دخیل در ایجاد صرع
- اپیدمیولوژی
این بیماری شایع ترین اختلال عصبی پس از سکته های مغزی است . بر اساس آمار به دست آمده در دنیا ، تقریباً در هر هزار نفر از افراد جامعه 5 نفر مبتلا به صرع می باشند و این رقم در کودکان به 5/1% می رسد و حدود 8-7% از افراد در طول زندگی خود یک یا چند بار دچار تشنج می گردند که اغلب همراه با تب است . ( 1 و 15 )
بنابر آماری دیگر 2-4% از همه افراد از حملات راجعه در بعضی از لحظات عمر رنج می برند ، کشورهای جهان سوم به علاوه مناطق درون شهری جهان اول میزان شیوع تقریباً 2 برابر را نشان می دهند . (17)
مهم ترین اطلاعاتی که در رابطه با شیوع و بروز صرع در دست داریم از اولمستد ، مینسوتا (Olmsteod – Minnesota) گزارش شده است که یک جامعه کشاورزی ، از طبقه متوسط و با اکثریت سفید پوست می باشد . مطالعات نشان داده است که 9% جمعیت ( 1 نفر از هر 11 نفر ) زمانی در زندگی خود دچار یک حمله گشته اند . 2 تا 3 درصد تنها حملات منفرد و تبدار (Febrile) ساده بوده است ، با این وجود 3% افراد دچار حملات عود کننده (Recurrent) شده اند که کلید تشخیص صرع می باشد ، در 3% باقی مانده ، حمله منفرد و غیر تبدار بوده است که بسیاری از آن مربوط به عفونت های غیر راجعه می باشند .
همچنین طبق گزارشات میزان شیوع در جمعیت های شهری بالاتر می باشد (18 و 19 )
بالاترین میزان‌های بروز صرع در کودکان و افراد مسن روی می‌دهد. به تقریب 50% تمام موارد صرع در کودکی یا اوایل بلوغ ظاهر می‌شود. از نظر جنس میزان ابتلاء به صرع، در جنس مذکر بیش از جنس مونث می‌باشد که این ناشی از بالا بودن موارد ضربات مغزی بخصوص در رابطه با شغل مردان می‌باشد. همچنین براساس مطالعات Gowers بروز صرع در فرزندان اول خانواده بیش از سایر فرزندان می‌باشد و در فرزندان دوم نیز یک افزایشی نسبی دیده می‌شود، ولی در فرزندان بعدی تفاوتی وجود ندارد.
در یک مطالعه، سیاه پوستان آمریکا و افراد طبقه اقتصادی-اجتماعی پایین میزان‌های بروز صرع بالاتری داشتند. روند زمانی، کاهش بروز آن را در کودکان و افزایش آن را در بزرگسالان نشان می‌دهد.
متداولترین میزان‌های شیوع گزارش شده صرع، 4 تا 8 در هزار است.(21-27)
-عوامل موثر در شیوع صرع
به طور کلی عواملی که در شیوع صرع موثرند عبارتند از :
-جنس :
شیوع صرع در مردان شایع تر است زیرا احتمال ضربه های مغزی در مردان بیشتر است .
- سن:
حملات صرعی تا قبل از 2 سالگی شایع تر می باشد و هر چه سن بالاتر برود احتمال ابتلاء کمتر می گردد . بیش از 75% بیماران اولین تشنج خود را قبل از 18 سالگی تجربه می کنند و کمتر از 2% بیماران اولین حمله را بعد از سن 50 سالگی تجربه می کنند . (28)
- روز و شب :
به طور کلی در بیشتر موارد حملات صرعی در روز بروز نمی نمایند (1)
- ترتیب تولد:
بر طبق مطالعات گورس (Gowers) بروز صرع در فرزندان اول خانواده بیش از سایر فرزندان است . (1)
- نژاد :
حملات صرع در کودکان سیاه پوست 96.1% در کودکان سفید پوست 95.0% است . (20)
- پاتوفیزیولوژی :
حملات تشنجی موضعی ، حرکات یا احساسات یک طرفه غیر طبیعی به علاوه خصوصیات رفتاری یکنواختی را به وجود می آورد که بیانگر تحریک پاتولوژیک بخش های اختصاصی نیمکره های مغزی می باشد . اکثر آن ها همراه با ضایعات محدوده آناتومیکی در ماده خاکستری به وجود می آیند . در مقابل ، حملات تشنجی ژنرالیزه ، با اختلالات حرکتی دو طرفه بروز می کند که معمولاً با دوره کوتاهی از کاهش سطح هوشیاری همراه شده اند . آن ها بیانگر تمایلات افزایش تحریک پذیری منتشر سلول های مغزی یا وجود یک اختلال صرع زای عمیق هستند که مکانیسم های فعال کننده مناطق تحت قشری ـ مرکزی را درگیر می نماید .
هنگامی که تخلیه الکتریکی صرعی موضعی به صورت دو طرفه به سطوح مغزی گسترش می یابد ، حالت منتشره پیدا می کند . مناطق آناتومیک خاصی از مغز به خصوص به ایجاد حملات تشنجی مستعد می باشند .
این مناطق عبارتند از : لوب های فرونتال ، لوب های تمپورال داخلی ( سیستم لیمبیک ) ، تشکیلات رتیکولردیانسفال و با درجه کمتر لوب های پس سری . (17)
به طور کلی در حالت عادی پتانسیل استراحت غشاء جسم نورون در حدود 90 تا 70- میلی ولت است . این ولتاژ پایین اهمیت بسیاری دارد ؛ زیرا درجه تحریک پذیری نورون هم در جهت مثبت و هم در جهت منفی کنترل می شود ، بدین معنی که کاهش ولتاژ به یک رقم مثبت تر غشاء نورون را تحریک می کند ، در صورتی که افزایش این ولتاژ به یک رقم منفی تر ، تحریک پذیری نورون را کمتر می سازد .
نورون حرکتی نخاع از دو مسیر تحت تاثیر قرار می گیرد ، یکی مسیر تحریکی و دیگری مسیر وقفه ای . هنگامی که مسیر تحریکی مختصراً تحریک می شود یک موج دپلاریزاسیون کوچک مثبت ایجاد می شود .
این پتانسیل مربوط به اثر یک نوروترانسمیتر تحریکی ( نظیر استیل کولین ) است که باعث افزایش زیاد نفوذ پذیری سدیم و پتاسیم می شود .
حال هنگامی که یک مسیر وقفه ای از طریق یک نوروترانسمیتر مهاری ( نظیر GABA ) تحریک گردد ، غشاء پس سیناپسی هیپرپلاریزه می شود و یک پتانسیل پس سیناپسی وقفه ای به وجود می آید . برای تغییر قابل توجه پتانسیل غشاء لازم است که تعدادی از سیناپس های وقفه ای به طور همزمان با یکدیگر فعال شوند . این هیپرپلاریزاسیون ناشی از افزایش انتخابی نفوذپذیری غشاء نسبت به یون های کلر است که در این مرحله به درون سلول نفوذ می کنند . حال اگر این تغییر پتانسیل در سلول های قشر حرکتی مغز صورت بگیرد با علائم حرکتی در صرع مواجه خواهیم شد .
نوع تظاهرات ایجاد شده بستگی به شدت تغییر اختلاف پتانسیل دارد . در صورتی که در کانون ایجاد شونده این تغییر ، شدت تغییر کم باشد فقط علائم عصبی مربوط به همان کانون ایجاد می گردد . ولی اگر شدت تغییر اختلاف پتانسیل زیاد باشد این تحریک به نورون های مجاور نیز منتقل می شود و در نتیجه موجب تظاهرات مربوط به کل سیستم عصبی مرکزی می شود .
تحریک پذیری نورون ها بستگی زیادی به رسیدن اکسیژن دارد . نرسیدن اکسیژن برای چند ثانیه می تواند موجب تحریک پذیری کامل نورون ها گردد .
به طور کلی می توان گفت عواملی که باعث وقفه حملات صرعی می گردند به شرح زیر می باشد :
1. خستگی نورونی ـ احتمالاً مهم ترین عامل است که به وسیله آن تحریک پذیری اضافی مغز در جریان یک حمله صرع سرانجام کاهش می یابد و موجب قطع حمله صرع می گردد .
2. از بین رفتن نوروترنسمیترهای تحریکی
3. تحریک نوروترنسمیترهای مهاری
4. کاهش مولکول های ATP و ADP که برای ادامه حیات سلول ضروری می باشند . (1)
از پی آمدهای این گونه تشنج ها مرگ سلولی است . مرگ سلولی در نواحی تجمع رسپتورهای NMDA مثل سیستم لیمبیک شایع تر است . افزایش داخل سلولی با ایجاد اختلاف در عملکرد میتوکندری از علل مهم مرگ سلولی می باشد . آنتاگونیستهای رسپتور NMDA مثل کتامین و GCP40116 اثرات حفاظتی در مقابل مرگ سلولی دارند . در پی صرع پایدار می تواند مرگ سلولی برنامه ریزی شده (Apoptosis) ایجاد شود . (22)
- اتیولوژی :
صرع یک بیماری نیست بلکه علامتی از بیماری های مختلف می باشد . عوامل بسیار متعددی در بروز آن دخالت دارد ولی به طور کلی هر عاملی که بتواند باعث عدم تثبیت غشاء سلول و تغییر اختلاف پتانسیل بین داخل و خارج غشاء سلول گردد می تواند باعث ایجاد صرع شود . بر اساس مطالعات انجام شده در اکثر موارد نمی توان علت خاصی را برای صرع پیدا نمود . Poter در سال 1980 علل مهم بروز حملات را در کودکان و بالغین به ترتیب میزان وقوع احتمالی آن به صورت زیر طبقه بندی کرده است :
- آسیب های هنگام تولد و نوزادی: (Birth and neonatal Injuries)
که شامل ضربه های حین زایمان و تاخیر در تولد نوزاد می باشد . این حالات نوزاد را مستعد صرع ناحیه حرکتی به خصوص صرع جکسونی می کند . همچنین سن ، در حین زایمان در بروز صرع موثر است .
- بیماری های عروقی : (Vascular disease)
این عامل حدود 9% علت صرع های بالغین را تشکیل می دهد که این رقم پس از سن 50 سالگی به حدود 70% می رسد . این ضایعات عروقی عبارتند از : آترواسکلروزیس و بیماری انسداد شریانی داخلی و خارج جمجمه ای ، انفارکتوس مغزی ، هماتوم تحت سخت شامه ای ، ترومبوزسینوسی و اسپاسم عروقی ( مثل میگرن ) .
- ضربه های سر : (Head trauma)
به ویژه اگر در دوران پری ناتال اتفاق بیفتد .
- اختلالات متابولیک : (Metabolic Disorders)
مانند عدم تعادل آب و الکترولیت ، هیپوگلیسمی ، فنیل کتونوری ، هموسیستینوری ، پورفیزی ، اختلال در متابولیسم چربی ، کمبود ویتامین و اختلالات غدد درون ریز ، اورمی .
- عفونت : (Infection)
شامل عفونت های دوران حاملگی و پس از تولد می شود .
- تومورهای مغزی : (Neoplasm)
هر چه رشد تومور آهسته تر و خوش خیم تر باشد احتمال بروز صرع بیشتر است . همچنین هر چه تومور به نواحی مرکزی کورتکس مغز نزدیک تر باشد ( تومورهای ناحیه فرونتوپاریتال ) احتمال ایجاد صرع بیشتر است (1) .
- ترک مصرف دارو : (Drug Withdrawal)
مانند فنوتیازین ها ، آنتی هیستامین ها ، آمفتامین و پایین آمدن قند خون در اثر مصرف انسولین
- سموم: (Toxines)
مسمومیت با سرب ، آرسنیک ، حشره کش ها ، تتراکلرید کربن (19) ، مونواکسید کربن و جیوه ، و تزریق داخل وریدی هروئین و کوکائین (29) .
- عوامل ژنتیکی :
صرع های منتشر همچون صرع کوچک غایب (Petitmal absences) و حملات تشنجی تب دار معمولاً به صورت یک صفت اتوزوم غالب انتقال می یابد . (17)
بر طبق آمارگیری های انجام شده ، در اغلب بیماران ، والدین دارای EEG غیر نرمال بوده اند (30). همچنین مطالعات ژنتیکی نشان داده که تشنجات نوزادی با وجود ژنی بر کروموزوم 20 ارتباط دارد . (16)( خلاصه مهم ترین علل بروز حملات عود کنده در جدول 2-1 آمده است . )
جدول 2: علل حملات عود کننده در گروه های سنی مختلف
سن شروععلت احتمالینوزادیعدم رشد مادرزادی ، صدمه زایمانی ، آتوکسی ، اختلالات متابولیک ( هیپوکالسمی ، هیپوگلیسمی ، کمبود ویتامین B6 ، فنیل کتونوری و علل دیگر )شیرخوارگی(1 تا 6 ماهگی)ایضاً مثل فوق ، اسپاسم های شیرخواراناوان کودکی(6 ماهگی تا 3 سالگی)اسپاسم های کودکان ، تشنجات مربوط به تب ، صدمه زایمانی و آنوکسی ، عفونت ها ، ضربهکودکی(3 تا 10 سالگی)آنوکسی پری ناتال صدمات ضمن تولد و پس از آن ، عفونت ها ، ترومبوزشرائین یا وریدهای مغز ، یا علل نامعلوم ( صرع ایدیوپاتیک )نوجوانی(10 تا 18 سالگی)صرع ایدیوپاتیک ، از جمله نوع ارثی ، ضربهاوائل جوانی(18 تا 25 سالگی)صرع ایدیوپاتیک ، ضربه ، نئوپلاسم ، ترک الکل یا مسکنمیانسالی35 تا 60 سالگی)ضربه ، نئوپلاسم ، بیماری عروقی ، ترک الکل یا سایر داروهاسالمندی(60 سالگی به بالا)داروهابیماری عروقی ، تومور ، بیماری دژنراتیو ، ضربه
- طبقه بندی تشنجات و سندرم‌های صرعی
در طبقه بندی جدید، صرع را به دو گروه عمده تقسیم می‌کنند: 1) حملات منتشر اولیه ( Primary Generalized Seizure) و 2) حملات موضعی یا کانونی (Partial or Focal seizures). در یک حمله منتشر، از ابتدا فعالیت‌های الکتریکی غیر عادی و بصورت گسترده وجود دارند، ولی در یک حمله موضعی یا کانونی فعالیت‌های الکتریکی غیرعادی از یک منطقه محدود در مغز شروع شده و می‌توانند محدوده مانده یا متعاقبا˝ به مناطق مجاور قشر مغز گسترش یابند (حملات جکسونی) و یا در سراسر مغز گسترده شده و تولید یک تشنج منتشر ثانویه را بکنند.(31)
شکل3.دیاگرام طبقه بندی صرع
A. Primary Generalized Seizure
B. Partial Seizure
C. Partial Seizure with Secondary Generalization
حملات منتشر اولیه به 2گروه شایع شامل(1) حملات تونیک-کلونیک (صرع بزرگ) و (2) حملات غیاب (absence seizures) یا صرع کوچک تقسیم می‌شوند. حملات تونیک- کلونیک معمولا با یک فریاد ناگهانی؛ از بین رفتن هوشیاری و کمانی شدن پشت بصورت یک اسپاسم تتانیک (Opishoronus) شروع می‌شوند و به دنبال آن معمولا انقباضات منظم تونیک و کلونیک بصورت متناوب در همه عضلات اسکلتی ایجاد می‌گردد(شکل2-4). گاز گرفتن زبان و عدم کنترل ادرار، اغلب در طول تشنج رخ می‌دهند. حملات معمولا فقط چند دقیقه طول می‌کشند ولی گاهی تا یک ساعت به طول می‌انجامند.
شکل4 حملات تونیک-کلونیک در صرع منتشر اولیه(31)
حملات غیاب (Absence) عمومی شامل دوره‌های کوتاه مدت از بین رفتن هوشیاری یا بیداری است که با خیره شدن مشخص می‌شوند ولی این حالات بدون فعالیت تشنجی و از بین رفتن کنترل وضعیت بیمار هستند. فعالیت‌های حرکتی مختصر از قبیل پلک زدن یا حرکات ظریف شبیه جویدن ممکن است دیده شوند. حملات 10 تا 30 ثانیه طول کشیده و ممکن است تا 100 بار در روز تکرار شوند. حملات صرع غیاب تقریبا˝ همیشه در دوران کودکی بین سنین 6 تا 14 سالگی شروع شده و معمولا در دهه سوم زندگی برطرف می‌شوند.
شکل5 صرع ابسنس ونورون های درگیر در آن
حملات کانونی یا موضعی در یک ناحیه محدود قشر مغز شروع می‌شوند. اگر علایم ابتدایی بوده و فقدان هوشیاری مشاهده نشود، به عنوان یک حمله موضعی ساده (صرع کانونی قشر یا جکسونی) محسوب می‌گردد. اگر علائم پیچیده بوده و تغییرات هوشیاری وجود داشته باشد، به عنوان حمله موضعی پیچیده (Complex partial seizure) طبقه‌بندی می‌شود(صرع لوب گیجگاهی یا پسیکوموتور).
حملات موضعی پیچیده یکی از شایعترین بیماریهای حمله‌ای بوده و عامل 20 تا 30 درصد همه اشکال صرع است. بیشتر این حملات از لوب‌های گیجگاهی و بخصوص تشکیلات لیمبیک منشاء می‌گیرند. یک پیش درآمد (Aura) از قبیل یک بو یا مزه غیرعادی، خطای ادراکی، بصورت بزرگ یا کوچک دیدن اشیاء یا یک احساس هیجانی شدید، معمولا پیشتاز شروع حمله هستند. در طول حملات موضعی پیچیده، سطح آگاهی‌های فردی کاهش می‌یابد، معمولا فعالیت‌ها متوقف می‌شوند و بیمار نگاه خیره موهومی دارد. حالت بوسه برلب، بلع، حرکات شبه جویدن، کج شدن دهان و راه رفتن بدون هدف، از حرکات غیرارادی مشخص کننده بیماری هستند. طول مدت این نوع حملات ازچند ثانیه تا چند دقیقه است. فراموشی در مورد حوادثی که در طول مدت حمله اتفاق می‌افتند، معمولا دیده می‌شود. مشکلات روانی در این بیماران شایعتر از سایر انواع بیماریهای صرع است.
حمله صرعی مداوم (Status- Epilepticus) حالتی است که در آن حملات تکرار شونده صرع وجود دارد، بدون آنکه در بین حملات بهبودی وجود داشته باشد. این حالت می تواند با همه انواع صرع اتفاق بیفتد. در صورتی که حملات تکرار شونده از نوع تونیک- کلونیک باشند، یک وضعیت اضطراری جدی و تهدید کننده حیات بیمار تلقی می‌شوند.
همچنین براساس الگوهای صرع کمیسیون دسته بندی واصطلاحات قرارداد بین‌المللی مبارزه با صرع (1981)، صرع‌ها را به چهار گروه وسیع نیز می‌توان تقسیم نمود، که این دسته بندی را به طور ساده ولی متداول که بر پایه دسته‌بندی بین المللی است، در زیرآورده شده است:
1- صرع‌های جزئی (صرع‌های کانونی) الف- با علائم تشخیص اولیه (کانون قشری) مربوط به مراکز حسی (صرع حسی جاکسون) ، مربوط به مراکز حرکتی (صرع حرکتی جاکسون)، مربوط به اعصاب خودکار (صرع یکسان بدون تشنجات صرعی)، اشکال ترکیبی. ب- با علائم تشخیصی پیچیده صرع حرکتی روانی (بخش گیجگاهی) و پ- صرع عمومی ثانویه.
2- صرع‌های عمومی(صرع‌های قرینه دوطرفی) الف- پرتی حواس(صرع کوچک) ب- صرع‌های کششی- انقباضی انبساطی متوالی (صرع بزرگ) پ- صرع‌های مربوط به شوک انقباض عضلات، صرع نوزادان (صرع شوک عضلانی نوزادان، گرفتگی عضلانی نوزادان) و ت- سندرم لنوکس- گاستاوت ، صرع شوک انقباضی عضلات و صرع‌های بدون کشش.
3- حملات صرعی دسته‌بندی نشده: صرع‌هائی هستند که به سبب داده‌های ناقص طبقه‌بندی نشده‌اند که در جدول 2 در زیر آمده است.
جدول2طبقه بندی تشنجات
حملات صرعی را با توجه به علت ایجاد نیز می‌توان به دسته‌های زیر تقسیم کرد: الف) بدون علت، یعنی متعاقب بیماری دیگری رخ نمی‌دهد. اغلب این گونه صرع‌ها در دوران کودکی و یا بلوغ آغاز می‌شوند، ب) دارای علامت: که ناشی از یک حالت غیر عادی فیزیولوژیک می‌باشند. علت ایجاد صرع باید بیش از انجام درمان موثر تعیین گردد. صدمات زمان تولد، بیماریهای متابولیک و ایجاد نقایص، عوامل معمول ایجاد صرع‌هائی که در دوران نوزادی رخ می‌دهند، می‌باشند. شوک، ضربه فیزیکی تومورها و یا سایر بیماریهای مغزی، متداولترین عوامل صرع‌هائی هستند که در دوران کهولت روی می‌دهند. (32-38)
-مکانیسم‌های دخیل در صرع
- جریان الکتریکی سدیم
برای Firing یک پتانسیل عمل بوسیله یک آکسون لازم است که یون سدیم از طریق کانال‌های سدیمی به داخل آکسون جریان یابد. کانال‌های سدیمی در سه وضعیت وجود دارند: 1. استراحت (قادر به عبور سدیم)2. فعال ( مجاز به عبور سدیم) 3. غیرفعال (ممانعت از عبور سدیم). بعد از فعال سازی درصدی از کانال‌های سدیمی برای یک دوره زمانی غیر فعال می‌شوند. با ورود بی‌رویه و ناگهانی یون سدیم ایجاد پتانسیل عمل‌های مداوم داریم که این امر منجر به ایجاد حملات می‌گردد.(شکل 2-6)
شکل 6: کانال سدیم در وضعیت باز و بسته و وابستگی آن به ولتاژ(39 )
- جریان الکتریکی گیرنده A - GABA
اتصال GABA به گیرنده‌های A - GABA (شکل2-7) جریان یون‌های کلر از طریق کانال‌های کلراید داخل سلولی را تسهیل می‌کند. یون‌های کلراید دارای بار منفی هستند. جریان کلر به داخل سلول، پتانسیل استراحت غشاء در داخل سلول را منفی‌تر کرده و دپلاریزاسیون سلول را مشکل تر می‌سازد. بعضی داروهای ضد صرع آگونیست این نوع هدایت کلراید بوسیله A - GABA هستند.
شکل 7.رسپتور گابا و موقعیت کانال کلر
-جریان الکتریکیT
جریان الکتریکی کلسیم نوع T یکی از سه نوع جریان کلسیمی وابسته به ولتاژ (L,N,T) است که در مغز انسان وجود دارند. جریان کلسیم نوعT کم بوده و سریع غیر فعال می‌شود که به عنوانPacemaker برای فعالیت ریتم طبیعی مغز، به خصوص در تالاموس عمل می‌کند. به نظر می‌رسد که جریان کلسیمی نوعT نقش مهمی در ایجاد فعالیت موجی تشنجاتAbsence داشته باشد (و نه انواع دیگر تشنج) (شکل 2-8).
داروهای مهارکننده جریان کلسیم نوع T خصوصا˝ حملات صرع Absence را مهار می‌کنند. در حالیکه بلاک کانال‌های نوعL به نظر می‌رسد با تشنج پارشیال در ارتباط باشد. جریان کلسیمی نوع T با Firing ریتمیک نورونهای مهره داران وجریان‌های N و L با آزاد سازی ناقل‌های عصبی، شامل گلوتامیک در ارتباط هستند.
شکل8 نقش کانل کلسیم در ایجاد تشنج(23)
جریان یون کلسیم به فضای داخل سلولی اولین مرحله از وقایع نورونی صرع را بروز می‌دهد.
مطالعات آزمایشگاهی کاهشی را در غلظت یون کلسیم خارج سلولی نشان داده‌اند. در سطح سلولی یافت شده است که داروهای ضد تشنج تحریک‌پذیری نورونی را به وسیله تداخل با VDCCS (کانال‌های کلسیمی وابسته به ولتاژ)، بواسطه تعدیل متابولیسم وانتقالاتGABA، و به واسطه اثرگذاری روی گیرنده‌های گلوتامات آیونوفور کاهش می‌دهند. شواهدی وجود دارد که فعالیت ضدتشنجی کاربامازپین و فنی توئین نتیجه تداخل با یون کلسیم- VDCCS است.
-گیرنده‌های گلوتامات
تحریک در سیستم عصبی انسان بوسیله اتصال اسید آمینه تحریکی گلوتامات به سه نوع گیرنده آیونوتروپ گلوتامات (شکل2-9): NMDA، AMPA و کاینات تولید می‌شوند. اتصال گلوتامات به این نوع گیرنده‌ها عبور یون‌های پتاسیم را به خارج سلول تسهیل می‌کند.
شکل9 گیرنده گلوتامات در مغز
اثر خالص این فرآیند کاهش پتانسیل استراحت منفی غشاء و کاهش ثبات سلولی از نظر الکتریکی است. بعضی داروهای ضدتشنج با آنتاگونیزه کردن یک یا تعداد بیشتری از این انواع گیرنده‌های گلوتامات عمل می‌کنند.
-تفاوت صرع و تشنج مجزا شده:
همانطور که اشاره شد اپی لپسی همان حملات راجعه (Recurrent seizures) است که بعلل مختلف مثل ترومای، مغز، ناهنجاری‌های مادرزادی، ژنتیکی (سابقه مثبت فامیلی) و ایدیوپاتیک ایجاد می‌شود. در حالیکه در حمله ایزوله، اگر علت برطرف شود راجعه نیست (does not recurrent). از علل این نوع حملات، تب، قطع مصرف اوپیوئیدها یا سداتیوها و الکل، هیپوناترمی، هیپوگلیسمی، آلکالوز شدید و زیادی اوره خون و هیپوکالسمی هستند.
یک تک حمله برای تشخیص صرع کافی نیست ،زیرا بسیاری از افرادی که تک حمله داشته‌اند، هرگز دچار تشنج دیگر نشده‌اند. لذا وقتی تک حمله در بیمار رخ می‌دهد باید به بررسی عواملی پرداخته شود که تکرار حمله را محتمل می‌کند (مثل نقص‌های عصبی،EEG غیرطبیعی، سابقه مثبت صرع در خانواده) اگر یکی از این عوامل وجود داشته باشد مصرف داروهای ضد صرع لازم می‌شود وگرنه باید منتظر وقوع حمله دوم شد. بعنوان مثال، تشنجات ناشی ازتب (Febrile) که در5 درصد بچه‌ها رخ می‌دهد اکثرا˝ کوتاه و بدون عارضه هستند ولی در کمتر از 4% این بچه‌ها همراه باخطر پیدایش اپی‌لپسی هستند. اکثر بچه‌ها نیاز به درمان داروئی ندارند ولی اگر ناهنجاری نورولوژیک وجود داشته باشد یا حمله فبرایل طولانی‌تر از 15 دقیقه باشد و یا سابقه تشنجات غیرفبرایل در والدین یا خواهر و برادر بیمار وجود داشته باشد باید از داروهای ضد صرع استفاده شود.(7)
- عوامل خطر
عوامل خطر(جدول 2-3) قوی ابتلا به صرع عبارتند از: آنوکسی (فقدان یاکمبود اکسیژن) ناهنجاری‌های مادرزادی، ناهنجاری‌های ساختمانی مغز در نوزادان، عقب‌افتادگی ذهنی، فلج مغزی، عفونت‌های دستگاه عصبی مرکزی (مانند مننژیت باکتریایی وآنسفالیت ویروسی) در کودکان، ضربه مغزی متوسط تا شدید بویژه در مردان 15 تا 35 ساله، بیماری عروق مغزی و بیماری آلزایمری در افراد سالخورده و تومورهای مغزی و اعمال جراحی (بویژه شنت‌ها) در هر گروه سنی. عوامل خطر متوسط صرع عبارتند از: سابقه خانوادگی صرع درخواهران، برادران، پدر و مادر(بویژه مادر) یا خویشاوندان درجه یک؛ اسکلروز منتشر؛ و سوءاستفاده مزمن از الکل یا هروئین، عوامل خطر مشکوک عبارتنداز: تشنج‌های ناشی ازتب درکودکان؛ رویدادهای زیان بخش حول تولد بدون فلج مغزی، مصون سازی علیه سیاه سرفه، ضربه مغزی خفیف؛ و مننژیت غیرچرکی.(7)
جدول 3.عوامل خطر قابل اصلاح بیماری صرع
354457069596000
- اقدام‌های پیشگیری و کنترل
پیشگیری از علل شناخته شده اصلی صرع به احتمال زیاد شامل پیشگیری از آنوکسی در نوزادان، عفونت دستگاه عصبی مرکزی درکودکان، بیماری عروق مغزی در بزرگسالان، ضربه مغزی وسوءاستفاده از الکل و هروئین می‌باشند. در بیشتر مبتلایان به صرع مصرف مناسب داروهای ضد صرع می‌تواند از عود تشنج‌ها یا مرگ زودرس جلوگیری کند. لااقل 70% مبتلایان به یک تشنج منفرد واحد عود ندارند و نباید به عنوان صرع در نظر گرفته شوند. بیشتر افراد تحت درمان صرع (70 تا 80%) با دارو تشنج نخواهند داشت و تا 70% کودکان این گروه حتی پس از قطع دارو تشنج نخواهند کرد. احتمال رهایی برای بیمارانی که عود تشنج داشته‌اند و برای 5 سال تحت درمان بوده‌اند و کودکان مبتلا به عقب‌افتادگی ذهنی یا فلج مغزی، کمتر است(40).
منابع:
1.ارضی،اردشیر-گله دار،فرزانه،"بررسی دیدگاههای تازه در دارو درمانی اپی لپسی" دانشگاه علوم پزشکی اهواز،دانشکده داروسازی،ناشر:معاونت پژوهشی وزارت بهداشت درمان وآموزش پزشکی،صفحه ی 1-10و107و105(1379)
2.سلیمانی،داریوش،"بیماریهای مغز واعصاب"،انتشارات دانش پژوه،صفحه ی 227(1363)
3- Gastaut H. Photoparoxysmal discharges among patients investigated after a single seizure. Epilepsia. 1964;(5):297
4- Chen G. Children with Epilepsy: The Effect of Seizures, Syndromes, and Etiological Factors on Cognitive Functioning . Epilepsia. 1963;(4):66
5- Bogue Y.J, Carrington H.C. J. Primidone intoxication in a child Pharmacol chemother. 1953;(8):230
6- ارضی ا، گله دار ف، بررسی دیدگاههای تازه در دارو درمانی اپی لپسی، دانشگاه جندی شاپور اهواز: 1 379. صص10-16 و 14 105 و 107
7- ثمینی م، دهپور ا، دلفان ع. فارماکولوژی سیستم عصبی. تهران: جعفری؛ 1373.ص.128-125
8- شفیعی ع، قنبرپور ع، کوشک آبادی ه، دانش طلب م، اعتماد مقدم ف. شیمی دارویی. تهران: دانشگاه تهران؛ 1363.ص.149-135
9- آقاجانی ر، دارام. اصول طب داخلی هاریسون ، بیماریهای مغز و اعصاب. تهران : آینده سازان؛ 1370.ص.382-353
10- Guberman A, Bruri H. Essential of Clinical Epilepsy. Epilepsoa. 1999;(7): 132-145
11.عسگرپناه،ژینوس."مطالعه فیتوشیمیایی وتعیین ساختار مولکولی ترکیابت جدا شده از گیاه Otostegia persica(Burm) Boiss” پایان نامه ی دکترای تخصصی داروسازی،دانشکده داروسازی،دانشگاه شهید بهشتی؛90-1389.صص. 1،2،3،4،5،7،8،11،12،48
12- V. Niknam, 2002, Phenolic content in Astragalus species., pak. J. Bot., 34(3), 283-289
13- I. Krasteva, 2004, Phytochemical analysis of ethyl acetate extract from Astragalus corniculatum and brain anti hypoxic activity., Acta. Pharm., 54, 151-156
14- Dong-Hoon Lim a, DuBok Choi, On-You Choi, Ki-An Cho, Ran Kim, Hyun-Suk Choi, Hoon Cho (2011) Effect of Astragalus sinicus L. seed extract on antioxidant activity- Journal of Industrial and Engineering Chemistry 17, 510–516
15. CECIL.”Text book of medicin”Saunders.W.B.(1992)P:2202-2213.
16.SAMUELS M.A,FESKES.”Dffice Practice of Neurology.”Churchill levingstone Inc.New York(1996) P:923
17.ADAMS R.D. ,VICTOR M.”Principle of Neurology”,3ed.Ropper H.A. USA.(1997),P:311-337.
18.BERMAN R.F. “Commission of classification and Terminology of International Leage Against Epilepsy.proposal for revised classification of epilepsies and epileptic syndromes”.Epilepsia.(1989),Vol:30(4),P:389-399.
19.GUMINT.ROBERT J.,”The Epilepsy Hand book:the practical managment of seizures”.4thed Karpiak.(1998)
20.ROWLAND M.D.,”Text Book of Neurology”Leu& Febiger ,New York.(1995),P:780-803.
21- Hirtz D. How common ate the 'common' neurologic disorders. Neurology. 2007;(68):326 – 37
22.Willam F.G.”Status Epilepticus :The treatment of epilepsy principle and practice.”,William`s and Wilkin`s Mary Land.(1997),P:666-669.
23.بیرونی،ابوریحان."صیدنه"ترجمه ابوبکربن علی بن عثمان کاشانی.تهران،شرکت افست،جلد2،صفحه ی 1028و1027.(1358)
24- Casino GD. Epilepsy: contemporary perspectives on evaluation and treatment. Mayo Clinic Proc. 1996;(69): 1199-1211
25- Engel J. Surgery for seizures . NEJM.1996;3: 647-652
26- Baker GA. Quality in life in people with epilepsy: a European study. Epilepsia. 1997;(38):353 – 362
27-Levisohn PM. The autism – epilepsy connection. Epilepsia. 2007;(48):33
28.GIIroi,M.D.,”Basic. Neurology”,3ed terian medical center,Portland,(1990),P;67-81.
29.Willam F.G.”Status Epilepticus :The treatment of epilepsy principle and practice.”,William`s and Wilkin`s Mary Land.(1997),P:666-669.
30.FORSTER F.M. BOOKER H.J.”the epilepsies and convulsive disorder”,clinical neurology.,Holmes,USA.(1995).
31- علی یاری زنوز ن، انصاری گیلانی ک. فارماکولوژی کاتزونگ و ترور (آزمون و مرور درس). تهران: انتشارات نور دانش؛ 1384.ص.214-211
32- Young E.H.P. Sensitivity to Voltage-Independent Inhibition Determined by Pore-Lining Region of the Acetylcholine Receptor. Appl Chem. 1966;85-176
33-Gilman S.Epilepsy.N Engl J Med.1992;(326):1671-6
34-Gilman S.Advance in Neurology.Engl J Med.1992;(326):1608-16
35- باقرزاده م، رفوگران ر، پاک کار ع، درخشان س، فارماکولوژی پایه و بالینی. تهران: انتشارات شهر آشوب؛ 1371.ص.482-457
36- جاویدان نژاد ص، حاجی بابایی ب.اطلاعات دارویی بالینی داروهای ژنریک ایران مرکز نشر علوم دانشگاهی؛ 1373.ص.154-143
37- Kasper DL. Harrisons principles of internal medicine. Newyork: Mc Grow – Hill pub; 2005.p.564-572
38- ملک علایی م. اصول طب داخلی هاریسون ، بیماریهای مغز و اعصاب. تهران: انتشارات ارجمند؛ 1384.ص. 32 و 43 و 51
39- اسماعیلی درجانی ک. مبانی طب سیسیل ، بیمارسهای غدد ریز و متابولیک. تهران : مرکز نشر اشارت؛ 1373.ص.35-31
40- عظیمی دوست، لیلا. ""طراحی و سنتز مشتقات جدید –N آریل فتالیمید (ترکیبات phenytoin like) به عنوان ترکیبات ضد تشنج". پایان نامه دکترای داروسازی ، واحد علوم دارویی ، دانشگاه آزاد اسلامی ؛ 1385. شماره پایان نامه 1576.ص 23-67
41-S.A.M.AYATOLLAHI.,F.KOBRAFARD.,J.ASGARPANAH.,Z.AHMED.”Chemical constituents from otostegia persica”Jour.chem.soc.pak.vol.29.no1(2007)
42- JAVIDNIA K.,MIRI R.,SOLTANI M.,KHOSRAVI A.R.”Essential oil composition of otostegia persica Boiss”.JEOR. 2010, vol. 22, no6, pp. 609-610 [2 page(s) (article)]
43-FARIBA SHARIFIFAR.,VALIOLLAH MOZAFFARIAN.,SHIRIN MORADKHANI.”Comparison of anti oxidant and free radical scavenging activities of the essential oils from flowers and fruits of otostesia persica Boiss.PJBS.10(21):3895-3899.2007.
44-سيروس صابر آملي، احمد ناصري، غلامحسين رحماني و عهديه كايراد گياهان دارويي استان كرمان،فصلنامه پژوهشي تحقيقات گياهان دارويي و معطر ايران، جلد20 مشاره 4 صفحه‌ي 487—532 (1383)
45- تأثير عصاره هيدروالكلي گياه گلدربر پلاسموديوم برگئي در مموش سفيد سوري و مقايسه اثر آن با كلروكين 1387 دوره6- شماره1 بهار1387، صفحات: 62-57
46-مهديه هدايتي، ايران پورابوي[م ت ع پ ز، 1390؛13 (7)؛1-8]
اثر عصاره متانولي گياه گلدرo.p بر سطح سرمی كلوگز و فاكتورهاي نشانگر عملكرد كليه در موش‌هاي صحرايي نر دیابتی شده با استرپتوزوتوسين
47-SHafei A./Yasan/sharififar F. otostegia persica as a source of natural Antioxidant/pharmaceutical biology.january 43(i):33-38
48-G.Asghari, H.Nourallahi,S.A Havaie & L.Issa.Antimicrobial activity of O.tostegia persica Boiss.extrads Isfahan University of medical sciences and Health services 1(2006)53-58.
49-Valiollah Hajhashemi,Mohammad Rabbanir Gholam-Reza Ashari,Effectsof Otostegia persica(Bvrm.)syndrome in mice Iranian journal of pharmaceutical Research(2004)3:171-175.Shaneed Beheshti University of medical sciencen and Health services.
50-Isolation & structure elucidation of triterpenoids from otostegia persica (Burm)Boiss Uni .327.shahid university beheshti
51- (مهديه هدايتي، ايران پور ابدي، مرضيه ميرتاج الديني، ((اثر عصاره متانويotostegia persica بر سطح سرمي گلوكز و آنزيم‌هاي شاخص عملكرد كبد در موش‌هاي صحرايي نر ديابتي شده با استپتوزوتوسين، مجله دانشگاه علوم پزشكي رفسنجان، سال دهم، شماره2(پياپي28)
52-مهديه هدايتي، ايران پورابولي، بتول پورابولي، شهريار دبيري، عبدالرضا جوادي. ((اثر عصاره گياه گلدر به سطح سرمي گلوكز و مورفولوژي پانكراس در موش‌هاي صحرايي ديابتي)). فصلنامه‌ي كومش، سال سيزدهم، شماره2(پياپي42).
54.صمصام شریعت،سید هادی،"عصاره گیری و استخراج مواد موثره ی گیاهان دارویی و روشهای شناسایی وارزشیابی آنها"،انتشارات مانی،(1371)،صفحه 6تا138.